Bakterie w układzie moczowym mogą wytwarzać testosteron

Rozwój wielu nowotworów prostaty jest zależny od hormonów androgenowych, w tym testosteronu. Dlatego leczenie zaawansowanego raka prostaty często polega na zmniejszaniu produkcji testosteronu lub blokowaniu jego działania – czasem nawet usuwa się wytwarzające ten hormon jądra.

Teraz naukowcy zidentyfikowali nieoczekiwanego uczestnika reakcji chemicznych androgenów: bakterię wyizolowaną z ludzkich dróg moczowych, która w warunkach laboratoryjnych potrafi przekształcać DHEA (prekursor steroidów) w testosteron.

Współpracujący z innymi ośrodkami (University of Illinois Urbana-Champaign, Virginia Commonwealth University i Carle Foundation Hospital) naukowcy z wydziału fizyki Auburn University (USA) pomogli wyjaśnić na poziomie atomowym, w jaki sposób bakterie wytwarzają męski hormon płciowy.

Jak zaznaczają autorzy badań, odkrycie wytwarzających testosteron bakterii nie oznacza, że powodują one raka prostaty. Nie dowodzi też, że testosteron produkowany przez bakterie dociera do guzów lub zmienia przebieg choroby. Ujawniło jednak nieznaną wcześniej mikrobiologiczną drogę do hormonu, który jest kluczowy dla biologii prostaty.

„Nie twierdzimy, że te bakterie powodują raka” – powiedział Rafael Bernardi, adiunkt w Auburn University i współautor badania. „Teraz wiemy, że posiadają one molekularny mechanizm produkcji testosteronu. Ponieważ rak prostaty jest tak ściśle powiązany z sygnalizacją androgenową, warto to zrozumieć”.

Przez lata uważano, że mocz jest jałowy. Układ moczowy nie został nawet uwzględniony w pierwotnym projekcie Human Microbiome Project. Z czasem okazało się jednak, że istnieje społeczność mikroorganizmów, nazywana mikrobiomem układu moczowego lub urobiomem. Wiele badań w tej dziedzinie koncentrowało się na określeniu, jakie mikroby są obecne i czy społeczności te różnią się u osób zdrowych i chorych. Nowe badanie postawiło trudniejsze pytanie: co tak naprawdę robią te mikroby?

Naukowcy badali bakterie wyizolowane z próbek moczu pobranych od mężczyzn przed biopsją prostaty. Aby znaleźć organizmy zdolne do transformacji steroidów, opracowali szybką metodę przesiewową zwaną testem Human Sterolbiome Discovery High-throughput assay (HSDH). Wśród zidentyfikowanych mikroorganizmów znalazła się bakteria Actinobaculum massiliense. Po podaniu dehydroepiandrosteronu (DHEA) wytwarzała ona pośrednie cząsteczki steroidowe, a ostatecznie - testosteron. DHEA to steroid naturalnie wytwarzany przez ludzki organizm.

Po potwierdzeniu zdolności bakterii do produkcji testosteronu, naukowcy przeszukali jej genom w poszukiwaniu odpowiedzialnych za to genów. Zidentyfikowali dwóch kandydatów na reduktazę izomerazy DHEA, którym nadali nazwy dirA i dirB.

Oba enzymy wydawały się podobne i zawierały wiele tych samych składników chemicznych, jednak DirA okazał się niezwykle wszechstronny, przeprowadzając kilka różnych transformacji steroidów i umożliwiając bakterii dotarcie do testosteronu na więcej niż jednej drodze. DirB mógł przeprowadzać tylko część tych reakcji chemicznych.

Aby przyjrzeć się enzymom w działaniu, grupa Bernardiego stworzyła trójwymiarowe modele DirA i DirB i wykorzystała symulacje molekularne, aby prześledzić, co się dzieje, gdy cząsteczki sterydów wnikają do każdego enzymu. Naukowcy stworzyli filmy pokazujące atom po atomie wyginanie się enzymów, rotację steroidów i przemieszczanie się otaczających je cząsteczek w czasie.

Aby zaszła reakcja, nie wystarczy, że cząsteczka pasuje do białka. Właściwa część cząsteczki musi być zwrócona w stronę właściwej części enzymu, w odpowiedniej odległości i pod odpowiednim kątem. Jeśli steroid jest skierowany w niewłaściwą stronę może pozostać ściśle związany wewnątrz enzymu i być chemicznie bezużyteczny.

Symulacje w Auburn wykazały, że DirA ma szeroką, otwartą „kieszonkę” (centrum aktywne enzymu), która daje steroidowi przestrzeń do zmiany położenia. Ta elastyczność pozwala różnym częściom steroidu zbliżyć się do mechanizmu katalitycznego enzymu na różnych etapach ścieżki od DHEA do testosteronu. DirB natomiast ma znacznie węższy „tunel wewnętrzny”. Steroid może wejść do środka i pozostać w nim, ale ograniczona przestrzeń często powoduje jego odwrócenie lub nieprawidłowe ustawienie, a część, która musi zareagować, jest odwrócona od mechanizmu katalitycznego.

„W tej skali chemia zależy od choreografii” – wskazał Bernardi. - „Steroid musi znajdować się we właściwym miejscu, we właściwym kierunku, we właściwym momencie. Jeden enzym daje mu na to przestrzeń. Drugi nie”.

Raissa Rosa, doktorantka w grupie Bernardiego przeprowadziła badania obliczeniowe i opracowała modele katalityczne we współpracy z Bernardim. Naukowcy z Auburn połączyli modelowanie białek oparte na sztucznej inteligencji z symulacjami atom po atomie, korzystając z oprogramowania, które grupa Bernardiego pomogła opracować.

„Struktura statyczna może nam pokazać, że cząsteczka mieści się wewnątrz białka” – powiedziała Rosa. - „Symulacje mówią nam, czy może osiągnąć precyzyjną orientację potrzebną do reakcji i czy ten układ pozostaje stabilny. W tym przypadku te ruchy pomogły wyjaśnić, dlaczego oba enzymy zachowują się tak odmiennie”.

Odkrycie, że bakterie w układzie moczowym mogą generować testosteron, rodzi nowe pytanie: czy metabolizm mikroorganizmów może przyczyniać się do tworzenia środowiska androgenowego w pobliżu prostaty? Omawiane badanie nie daje odpowiedzi na to pytanie. Pokazuje ono, że bakteria posiada biochemiczną zdolność do produkcji testosteronu w warunkach laboratoryjnych. Naukowcy nadal muszą ustalić, czy szlak ten jest aktywny w organizmie człowieka, ile androgenów bakterie mogłyby tam wytworzyć, czy te cząsteczki docierają do pobliskich tkanek i czy mają jakikolwiek mierzalny wpływ na biologię prostaty.

Odkrycie (DOI: 10.1038/s41467-026-77382-7) dostarcza jednak konkretnych genów i enzymów do zbadania. Naukowcy mogą teraz przeszukiwać zbiory danych mikrobiomu moczowego pod kątem dirA i dirB, określać ich częstość występowania i badać, czy ich obecność jest związana z różnicami w poziomie hormonów moczowych, schorzeniami prostaty lub odpowiedzią na leczenie.

„Kolejnym krokiem jest przejście od kwestii molekularnych do znaczenia fizjologicznego” – podkreślił Bernardi. „Rozumiemy teraz, jak enzymy bakteryjne mogą przeprowadzać reakcje chemiczne. Istotniejszym pytaniem jest, czy te reakcje chemiczne mają istotny wpływ na złożone środowisko ludzkiego ciała”.

Praca może mieć również implikacje wykraczające poza badania prostaty. Stężenie sterydów w moczu jest mierzone w badaniach medycznych i diagnostyce, a także w testach leków dopingujących. Jeśli mikroorganizmy mogą przekształcać te związki w drogach moczowych, metabolizm drobnoustrojów może ostatecznie stać się kolejnym czynnikiem, który naukowcy muszą wziąć pod uwagę przy interpretacji profili steroidowych w moczu.

Paweł Wernicki (PAP)

pmw/ zan/