Komórki zombie (komórki senescentne) to uszkodzone, stare komórki, które zamiast obumrzeć (apoptoza) przestają się dzielić, ale pozostają aktywne metabolicznie. Gromadzą się w tkankach, wywołując przewlekłe stany zapalne i przyspieszając starzenie narządów. Wydzielając prozapalne cytokiny, uszkadzają sąsiednie zdrowe komórki i zaburzają regenerację tkanek.

Wcześniejsze badania wiążą komórki zombie z patologiami, takimi jak miażdżyca, cukrzyca typu 2, zwyrodnienia stawów, włóknienie płuc czy choroba Alzheimera.

Naukowcy z University of California-Los Angeles (UCLA, USA) zidentyfikowali komórki odpornościowe typu zombie jako czynnik napędzający stłuszczenie wątroby, stany zapalne i starzenie się.

Komórki te gromadzą się w starzejących się tkankach oraz wątrobach u osób ze stłuszczeniem wątroby. W badaniach na myszach usunięcie komórek zombie radykalnie zmniejszyło stan zapalny i odwróciło uszkodzenia wątroby – nawet, jeśli zwierzęta pozostawały na niezdrowej diecie.

„Komórki starzejące się są dość rzadkie, ale wyobraźmy je sobie jak zepsuty samochód na autostradzie 405” – powiedział dr Anthony Covarrubias z UCLA, współautor badania. - „Jeden stojący w korku samochód może zablokować ruch na wiele kilometrów. Teraz wyobraźmy sobie pięć lub dziesięć takich komórek, które powoli się kumulują. Właśnie to te komórki robią z tkanką: nawet niewielka ich liczba powoduje ogromne zakłócenia”.

Makrofagi to duże komórki układu odpornościowego, które patrolują każdą tkankę w organizmie, pochłaniając zanieczyszczenia, patogeny i obumierające komórki. Wydawało się, że one właśnie nie stają się zombie. Makrofagi w sposób naturalny wykazują pewne molekularne markery starzenia, nawet gdy są zdrowe, co utrudnia odróżnienie komórki rzeczywiście dysfunkcyjnej od takiej, która po prostu wykonuje swoją pracę.

Zespół UCLA zidentyfikował charakterystyczną dla makrofagów zombie sygnaturę molekularną – dwa białka: p21 i TREM2. Ich połączenie to pewny sygnał, że makrofag faktycznie się zestarzał - nie jest już funkcjonalny, ale nadal powoduje stan zapalny otaczających je tkanek.

Korzystając z tej sygnatury, naukowcy wykazali, że odsetek starzejących się makrofagów w wątrobie gwałtownie wzrasta z wiekiem. W przypadku młodych myszy to około 5 proc., dla starszych osobników - około 60-80 proc. Wiąże się to ściśle z nasilaniem przewlekłego stanu zapalnego wątroby w trakcie normalnego starzenia. Jednak nie jest jedyną przyczyną.

Jak odkryli badacze, także nadmiar cholesterolu może powodować starzenie się makrofagów. Gdy w laboratorium zdrowe komórki tego typu zostały wystawione na działanie wysokiego poziomu cholesterolu LDL, rozwinęły cechy charakterystyczne dla starzenia: przestały się dzielić, zaczęły wydzielać białka zapalne i wykazywały charakterystyczną sygnaturę p21-TREM2.

„Fizjologicznie makrofagi mogą zarządzać metabolizmem cholesterolu” – powiedział Ivan Salladay-Perez, pierwszy autor publikacji i doktorant w laboratorium Covarrubiasa. - „Ale w stanie przewlekłym jest to patologia. A jeśli przyjrzeć się stłuszczeniu wątroby, które jest spowodowane przekarmieniem i zbyt wysokim poziomem cholesterolu we krwi, to ten nadmiar cholesterolu wydaje się być głównym czynnikiem napędzającym populację starzejących się makrofagów”.

To odkrycie rodzi szersze pytanie, nad którym obecnie pracuje zespół: czy diety wysokocholesterolowe i wysokotłuszczowe przyspieszają starzenie biologiczne, napędzając starzenie się makrofagów w wielu tkankach – nie tylko w wątrobie, ale potencjalnie także w mózgu, sercu i tkance tłuszczowej?

Aby sprawdzić, czy usunięcie starzejących się makrofagów może pomóc, naukowcy podali myszom ABT-263, lek, który selektywnie wywołuje obumieranie tych komórek.

U myszy transgenicznych, karmionych dietą wysokotłuszczową i bogatą w cholesterol – stanowiącą model ludzkiej metabolicznej choroby wątroby, lek zmniejszył masę wątroby z około 7 proc. całkowitej masy ciała do zdrowego poziomu 4-5 proc. Całkowita masa ciała spadła przy tym o 25 proc., ze średnio 40 gramów, do prawidłowego poziomu około 30 gramów. Leczone wątroby były wyraźnie mniejsze i miały zdrowszy odcień czerwieni w porównaniu z powiększonymi, żółtawymi (z powodu stłuszczenia) wątrobami zwierząt nieleczonych. Udało się to osiągnąć bez zmiany diety na zdrowszą.

„Eliminacja starzejących się komórek nie tylko spowalnia stłuszczenie wątroby, ale wręcz je odwraca” – wskazał Salladay-Perez.

Zespół przeanalizował również dane dotyczące pacjentów. Chodziło o publicznie dostępny zbiór danych genomicznych z biopsji wątroby. Sygnatura starzejących się makrofagów była wyraźnie podwyższona w chorych wątrobach w porównaniu ze zdrowymi, co sugeruje, że starzenie się makrofagów odgrywa rolę w przewlekłej chorobie wątroby również u ludzi, a nie tylko u myszy.

W Los Angeles na stłuszczenie wątroby cierpi 30–40 proc. mieszkańców, a w społecznościach latynoskich odsetek ten jest jeszcze wyższy. Obecnie istnieje bardzo niewiele opcji leczenia i ograniczona liczba nieinwazyjnych narzędzi do diagnozowania choroby we wczesnym stadium.

„To ogromny kryzys zdrowia publicznego w toku” – zaznaczył dr Covarrubias. - „Obserwujemy stłuszczenie wątroby u coraz młodszych osób. Dlatego bardzo cieszymy się, że możemy poczynić postępy w zrozumieniu przyczyn tej choroby i zidentyfikowaniu typów komórek, które moglibyśmy zwalczać”.

Chociaż ABT-263 okazał się skuteczny u myszy, jest zbyt toksyczny, aby stosować go u ludzi. W kolejnym kroku zespół badawczy przeprowadzi badania przesiewowe leków w celu zidentyfikowania nowych związków, które mogą selektywnie eliminować starzejące się makrofagi bez skutków ubocznych.

Zespół bada również, czy te same komórki odgrywają patologiczną rolę w innych schorzeniach związanych z wiekiem, w tym w nowotworach i neurodegeneracji. Na przykład w mózgu mikroglej – makrofagi ośrodkowego układu nerwowego – może być podatny na starzenie się w chorobach takich, jak choroba Alzheimera.

„Jeśli naprawdę zrozumiemy podstawowe mechanizmy napędzające stan zapalny wraz z wiekiem, będziemy mogli wykorzystać te same mechanizmy w leczeniu nie tylko stłuszczenia wątroby, ale także miażdżycy, choroby Alzheimera i nowotworów” – powiedział Salladay-Perez. - „Wszystko sprowadza się do zrozumienia, jak te komórki w ogóle powstają”.

Paweł Wernicki (PAP)

pmw/ zan/