Polska fundacja rozwija terapię dla pacjentów z bardzo rzadką chorobą – syndromem AGO

Ultrarzadka choroba określana jako syndrom AGO została opisana dopiero kilka lat temu. – Są to tak naprawdę dwie choroby: syndrom AGO1 spowodowany mutacją w genie Ago1 oraz syndrom Lessela-Kreienkampa, spowodowany mutacją w genie Ago2 - wyjaśniła w rozmowie z PAP biolożka dr Aldona Chmielewska, prezeska AGO Alliance Poland.

Przypomniała, że geny te kodują białka wchodzące w skład kompleksu RISC, którego zadaniem jest regulacja aktywności innych genów w procesie tzw. interferencji RNA. Wyciszanie genów jest złożonym mechanizmem, który jest wciąż charakteryzowany. Wiadomo jednak, że w syndromie AGO - w wyniku mutacji w genach Ago1 lub Ago2 - procesy rozwoju mózgu zostają zakłócone i dochodzi do wystąpienia zaburzeń neurologicznych, fizycznych oraz zaburzeń zachowania.

- Syndromy AGO1 i AGO2 są do siebie podobne pod względem objawów. Charakteryzują się opóźnieniem rozwoju zdolności motorycznych, zaburzeniem mowy lub opóźnieniem jej rozwoju, niepełnosprawnością intelektualną, obniżonym napięciem mięśniowym, zaburzeniami równowagi; często występują zaburzenia ze spektrum autyzmu, epilepsja, problemy z karmieniem oraz inne powiązane choroby – wymieniała dr Chmielewska.

Zaznaczyła, że obecnie w bazie danych zarejestrowanych jest na świecie 180 pacjentów z syndromem AGO. – Genetycy kliniczni uważają jednak, że liczba ta jest w rzeczywistości pięć razy większa. W polskim rejestrze mamy 14 dzieci z tą ultrarzadką chorobą – powiedziała specjalistka.

Obecnie nie ma terapii działającej na przyczynę syndromu AGO. Leczenie jest tylko objawowe. Dzieci, u których jednym z objawów jest epilepsja, otrzymują leki przeciwpadaczkowe. W opiece nad pacjentami bardzo ważną rolę odgrywają treningi umiejętności komunikacyjnych, treningi poznawcze i społeczne, treningi czystości, odżywiania, a także rehabilitacja i fizjoterapia. Stopień nasilenia wymaganego wsparcia różni się między pacjentami, chociaż duża część dzieci jest niesamodzielna.

Dr Chmielewska wyjaśniła, że bardzo szybko po odkryciu choroby, co miało miejsce kilka lat temu, naukowcy, lekarze i rodzice pacjentów zaczęli działać wspólnie na rzecz lepszego opisania syndromu AGO oraz rozwoju terapii przyczynowej dla dzieci, u których on występuje. W Szwajcarii powstała pierwsza organizacja pacjencka, która rok po opisaniu AGO zorganizowała konferencję naukową dla badaczy, lekarzy, pacjentów i ich opiekunów. Obecnie takie spotkania odbywają się co dwa lata. Ich celem jest pogłębienie współpracy i zrozumienia między grupami powiązanymi z syndromem AGO i dyskusja dalszych priorytetów, żeby rozwinąć leczenie dla pacjentów w najkrótszym możliwym czasie.

Dr Chmielewska, której 7-letni syn Albert ma zdiagnozowany syndrom AGO1 stworzyła z mężem polską fundację AGO Alliance Poland. - Obecnie mamy cztery organizacje pacjenckie: szwajcarską, która pełni rolę organizacji parasolowej, polską, która koncentruje się głównie na rozwijaniu metod leczenia syndromu AGO i współpracy z naukowcami oraz dwie hiszpańskie, które zajmują się szerzeniem świadomości o chorobach rzadkich oraz zdobywaniem środków na badania i edukację (fundraising).

Jak wyjaśniła dr Chmielewska, która pełni również funkcję dyrektora naukowego szwajcarskiej fundacji, aby możliwe stało się opracowanie terapii dla pacjentów z syndromem AGO, o którym do niedawna nie było żadnej wiedzy, trzeba przede wszystkim zrozumieć biologię choroby. – Trzeba wiedzieć, co się dzieje w organizmie dzieci, u których ją zdiagnozowano, jakie procesy są zaburzone w komórkach – tłumaczyła biolożka. Zaznaczyła, że fundacja współpracuje w tym celu z naukowcami i laboratoriami, które badają procesy wyciszania genów poprzez interferencję RNA.

- Kolejną kluczową rzeczą jest opisanie populacji pacjentów i naturalnego przebiegu choroby. Dzięki temu, gdy już opracujemy leczenie, będziemy mogli oceniać jego skuteczność poprzez porównanie ze standardem przebiegu choroby – wyjaśniła dr Chmielewska. Jest to ważne, ponieważ liczba dzieci z syndromem AGO jest zbyt mała, by można było prowadzić badania z uwzględnieniem standardowej grupy kontrolnej. – Opisanie naturalnej historii choroby jest istotne również dlatego, że pomoże stworzyć ogólne standardy opieki nad pacjentami z AGO – zaznaczyła.

Jednym z możliwych podejść w poszukiwaniu skutecznego leczenia jest repozycjonowanie leków. Polega to na przeszukiwaniu bibliotek leków dostępnych na rynku i sprawdzaniu, czy któryś z nich może przynosić korzystne zmiany w komórkach organizmu, a co za tym idzie - łagodzić objawy zaburzenia.

- Potencjalnie jest to krótsza ścieżka, ponieważ mamy już dane na temat bezpieczeństwa danego leku i jego działań niepożądanych. Dlatego, jeśli lek okazałby się skuteczny, można go szybciej wdrożyć do terapii pacjentów z AGO – wyjaśniła dr Chmielewska. W jej ocenie to podejście jest obiecujące, ale kosztowne.

Innym podejściem może być tworzenie terapii genowej, która polega na podawaniu do komórek prawidłowej kopii genu na wektorze wirusowym, jak ma to miejsce u pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni (SMA). – Po rozmowach z wieloma ekspertami doszliśmy jednak do wniosku, że dla syndromu AGO1 taniej i szybciej będzie rozwijać inne opcje terapii, np. oparte na siRNA, czyli na krótkich cząsteczkach RNA, które wyciszają aktywność genów – powiedziała dr Chmielewska.

Biolożka koordynuje obecnie prace nad rozwojem metody leczenia dla pacjentów z syndromem AGO1 spowodowanym najczęstszą mutacją w genie Ago1 Phe180del. Terapia ma wykorzystywać właśnie siRNA do wyciszania wadliwej kopii tego genu, aby zniwelować jej szkodliwy wpływ na organizm dziecka.

- Nad tym pracują dla nas naukowcy z UMass Chan Medical School (USA). Nasi partnerzy naukowi rozpoczęli bardzo pionierskie badania nad terapią z mechanizmem podobnym do siRNA. Próbujemy też wykorzystywać narzędzia AI do projektowania małych molekuł, ale to bardzo wczesny etap – tłumaczyła dr Chmielewska.

Podkreśliła, że obecnie fundacja poszukuje też partnerów do opracowania terapii, która do wyciszania wadliwego genu wykorzystuje antysensowne nukleotydy (ASO). To podejście pozwoliło stworzyć skuteczne leki dla pacjentów z SMA, a także dla części chorych ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS).

- Gdybyśmy mieli środki i partnerów, to tak naprawdę można by rozwinąć leczenie dla pacjentów z AGO1 w ciągu roku do dwóch lat. Ale zdobywanie pieniędzy zawsze stanowi problem. Próbujemy to robić z różnym skutkiem. Dotychczas większość inwestycji naukowych fundacji sfinansowaliśmy sami – zaznaczyła dr Chmielewska.

Dodała, że sami naukowcy, z którymi współpracuje fundacja, również aplikują o różne granty naukowe na badania, mogące przyspieszyć opracowanie leku. – Bardzo często jesteśmy dla nich partnerem w tych aplikacjach grantowych, czasem bezpośrednio uczestniczymy w pisaniu aplikacji, piszemy listy wsparcia czy pomagamy naukowcom tworzyć konsorcja, żeby mogli skuteczniej aplikować o międzynarodowe granty badawcze – wymieniała biolożka. W ostatnim czasie fundacja złożyła aplikację o grant do European Rare Diseases Research Alliance (ERDERA), jednej z największych organizacji w Europie finansujących badania w obszarze chorób rzadkich.

Dotychczas fundacja AGO Alliance Poland sfinansowała badania nad stworzeniem wielu linii komórkowych, które stanowią narzędzie do badań dla naukowców. Są to na przykład linie komórkowe fibroblastów oraz indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (iPSC), które powstają z dorosłych komórek przeprogramowanych do stanu embrionalnego. – Można je następnie różnicować np. do neuronów i organoidów mózgowych, aby testować na nich różne metody leczenia – powiedziała dr Chmielewska.

Według niej kolejnym wyzwaniem jest zebranie środków na testowanie bezpieczeństwa terapii, którą rozwijają naukowcy w Stanach Zjednoczonych i która będzie dostępna do testów w laboratorium już za kilka miesięcy. – W Polsce mamy możliwość dodatkowej zbiórki środków korzystając z odliczeń 1,5 proc. podatku. Mamy duże nadzieje, że ludzie będą chętni wspierać innowacje medyczne i postęp medycyny, który dzieje się na ich oczach – dodała dr Chmielewska.

Zdaniem biolożki dużo bardziej opłacalne jest rozwinięcie terapii dla choroby rzadkiej niż ponoszenie kosztów opieki nad pacjentami.

- Aktualnie mamy partnerów badawczych w Niemczech, we Francji, w Stanach Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii, Kanadzie, Hiszpanii, Japonii, Korei i lekarzy z Polski. Tworzymy linie myszy do badań w Czechach. To są bardzo międzynarodowe badania – zwróciła uwagę dr Chmielewska. Fundacja próbuje też nawiązać współpracę m.in. z laboratoriami we Wrocławiu i w Poznaniu, by podjąć próbę scharakteryzowania biomarkerów choroby.

W opinii dr Chmielewskiej choroby rzadkie będą wyznaczały przyszłe trendy w rozwoju medycyny. Obecnie coraz większą rolę w opracowywaniu nowych leków sierocych (leki dla pacjentów z chorobami rzadkimi) odgrywają fundacje pacjenckie. Biolożka przytoczyła przykład Słowenii, gdzie to fundacja stworzona przez mamę dziecka z syndromem CTNNB1 doprowadziła do opracowania terapii genowej dla pacjentów z tym zaburzeniem i rozpoczęcia badań klinicznych nad jej skutecznością.

- Teraz pacjenci i ich rodziny są pełnoprawnymi partnerami w poszukiwaniu opcji terapeutycznych. Często mają dużo większą motywację, żeby rozwijać leczenie, niż lekarze czy naukowcy, którzy zajmują się wieloma projektami na raz – podsumowała.

W najbliższym czasie z inicjatywy fundacji AGO Alliance Polska odbędzie się w Warszawie kilka wydarzeń dla naukowców, lekarzy i pacjentów. 12 i 13 marca fundacja organizuje wydarzenia szerzące świadomość o innowacjach medycznych w obszarze chorób rzadkich z udziałem noblisty prof. Victora Ambrosa. – Prof. Ambros jest aktywnym badaczem pracującym nad syndromem AGO1. Mieliśmy przyjemność poznać go w 2024 r. na konferencji – podkreśliła dr Chmielewska.

Podczas wizyty w Polsce noblista odwiedzi liceum, które zwyciężyło w konkursie „Młodzi dla Chorób Rzadkich”, organizowanym po raz pierwszy w Warszawie przez AGO Alliance Poland. 12 marca odbędzie się też otwarta prelekcja uczonego oraz konferencja pt. „Nauka, która ratuje życie. Jak powstają przełomowe terapie? Spotkanie z noblistą prof. Victorem Ambrosem”, współorganizowana przez fundację i uczelnię Łazarskiego.

Na 13 marca zaplanowane jest wydarzenie współorganizowane przez fundację, IMol PAN i Warszawski Uniwersytet Medyczny. Celem wydarzenia jest przedstawienie wyzwań w rozwoju leczenia dla pacjentów z chorobami rzadkimi, pokazanie roli organizacji pacjenckich w procesie oraz zaprezentowanie polskiej nauki w obszarze chorób rzadkich. Wieczorem odbędzie się też gala charytatywna z udziałem noblisty.

Serwis Nauka w Polsce objął patronatem medialnym wydarzenia związane z wizytą w Polsce prof. Victora Ambrosa.

Joanna Morga (PAP)

jjj/ bar/